4 июля 1956 года был совершен первый полет над СССР на самолете U-2. Он стартовал с американской авиабазы в Висбадене (ФРГ) и произвел полет над Москвой, Ленинградом и Балтийским побережьем. Полет прошел удачно, самолет не был обнаружен, а система ПВО не открыла огня. Мощная фототехника, установленная на U-2, позволяла получать снимки хорошего качества и большого разрешения.
U-2 выполняли полеты на высотах, недостижимых для истребителей того времени.
Факт вторжения самолетов США в воздушное пространство СССР был зафиксирован советскими средствами ПВО. В ноте от 10 июля 1956 года правительство СССР охарактеризовало действия США как "преднамеренное действие определенных кругов США, рассчитанное на обострение отношений между Советским Союзом и Соединенными Штатами Америки", и потребовало прекратить разведывательные полеты.
Однако в январе 1957 года полеты U-2 над СССР возобновились. Самолеты начали вторгаться глубже на территорию СССР, фотографируя территорию Казахстана и Сибири. Военных и ЦРУ интересовали позиции ПВО и полигоны Капустин Яр, а также обнаруженные ранее полигоны Сары-Шаган неподалеку от озера Балхаш и Тюра-Там (Байконур). До полета Пауэрса в 1960 году самолеты U-2 вторгались в воздушное пространство СССР не менее 20 раз.
В ходе своего визита в США 10 июля 1957 года премьер-министр Пакистана Хусейн Сухраварди уведомил Эйзенхауэра о разрешении на создание в его стране секретного разведывательного подразделения, официальное соглашение о создании комплекса в Пешаваре было заключено 2 года спустя. База, расположенная в Бадабере (10 км от Пешавара), использовалась АНБ (агенство национальной безопасности) для радиоэлектронной разведки. Также пакистанская сторона одобрила использование ЦРУ аэропорта Пешавар для совершения полетов U-2 над Советским Союзом.

В рамках операции под кодовым названием Grand Slam ("Большой шлем") в конце апреля 1960 года планировался полет U-2 с пакистанской авиабазы Пешавар через Афганистан над советской территорией по маршруту Сталинабад - Аральское море - Челябинск - Свердловск - Киров - Архангельск - Северодвинск - Кандалакша - Мурманск с посадкой на норвежской авиабазе Буде.
1 мая 1960 года погода над советской территорией улучшилась, в связи с чем ранним утром пилотируемый Пауэрсом U-2C с бортовым номером 56-6693 без опознавательных знаков вылетел из Пешавара. Миновав Афганистан, в 05:35 МСК самолет-разведчик пересек границу воздушного пространства Советского Союза юго-восточней Кировабада (Таджикская ССР), находясь при этом на высоте 18-21 км и летя со скоростью 720-780 км/ч. Сделав снимки МБР (межконтинентальной баллистической ракеты) на космодроме Тюратам, летчик также совершил пролет Магнитогорска и Челябинска. Следующим пунктом маршрута был Свердловск, а точнее расположенный близ него завод "Маяк", тогда носивший название Челябинск-65 и выпускающий оружейный плутоний.
Повышенная боеготовность сил ПВО привела к почти немедленному обнаружению самолета Пауэрса, однако перехватить его самолетами-перехватчиками и высотными истребителями не удалось из-за большой высоты полета U-2.
Попытки сбить Пауэрса продолжались несколько часов. На его перехват были подняты специально подготовленные высотные перехватчики. По меньшей мере один из них не имел вооружения, но имел приказ таранить Пауэрса. Часть истребителей пытались выйти на высоту атаки за счет динамического подъема, однако их двигатели, не рассчитанные на полет в стратосфере, останавливались, не позволяя продолжать атаку.
Огонь по Пауэрсу вели несколько зенитных дивизионов. Всего по его самолету было выпущено, по разным данным, от семи до пятнадцати ракет. Однако в цель попала только одна - самая первая. В 08:53 МСК при пролете близ деревни Косулино и в районе Верхне-Сысертского водохранилища U-2 был сбит ракетой ЗРК С-75 2-го дивизиона 57-й зенитной ракетной бригады расчетом под командованием Михаила Воронова. Позиция комплекса была определена ЦРУ в ходе визита в Свердловск вице-президента США Ричарда Никсона, однако специалисты-разведчики посчитали, что его диапазон высот не превышает 18 км.
Взорвавшись позади самолета, ракета осколками поразила хвостовое оперение и двигатель самолета (либо, по некоторым данным, вызвала ударную волну, приведшую к перевороту и поломке крыльев U-2), после чего U-2 начал падать. Пауэрса зажало между приборной панелью и сиденьем, поэтому он не мог воспользоваться катапультой, не повредив ноги. Самостоятельно выбираясь из самолета, он забыл отсоединить шланг кислородной маски и едва не погиб. На высоте 10 км Пауэрс открыл фонарь кабины, а на высоте около 5 км выпрыгнул с парашютом. Самолет рухнул близ села Поварня. Сам летчик приземлился на поле у Косулино, где и был задержан местными жителями. При задержании Пауэрс не сопротивлялся.
В ходе перехвата Пауэрса был сбит МиГ-19 старшего лейтенанта Сергея Сафронова - из-за первомайских праздников система опознавания "свой-чужой" на его самолете не была перепрограммирована, и в ответчик не был введен пароль на май. Сафронов был посмертно награжден орденом Красного Знамени. Указ о награждении стал первым указом, подписанным Леонидом Брежневым в должности Председателя Верховного Совета СССР.

Фрэнсис Пауэрс предстал перед судом. Судебные слушания проходили 17-19 августа 1960 года в Колонном зале Дома Союзов. С обвинительной речью выступал лично Генеральный прокурор СССР действительный государственный советник юстиции Роман Руденко - тот, который в 1945-1946 годах выступал главным обвинителем от СССР на Нюрнбергском процессе нацистских преступников.
Обвинительное заключение за подписью председателя КГБ Александра Шелепина квалифицировало действия Пауэрса по Статье 2 Закона СССР "Об уголовной ответственности за государственные преступления", предусматривавшей смертную казнь. Утвердивший обвинительное заключение и поддерживающий государственное обвинение в суде Генеральный прокурор СССР Роман Руденко запросил суд приговорить Пауэрса к пятнадцати годам лишения свободы.
Суд приговорил Пауэрса к лишению свободы на десять лет, с отбыванием первых трех лет в тюрьме. Приговор был окончательным и обжалованию не подлежал.
10 февраля 1962 года на границе между Западным и Восточным Берлином на Глиникском мосту Фрэнсис Пауэрс был обменен на советского разведчика Рудольфа Абеля (настоящее имя Вильям Генрихович Фишер), который в 1957 году был осужден нью-йоркским судом за шпионскую деятельность и приговорен к 32 годам лишения свободы.